Heßheim ist eine fränkische Gründung des 6./7. Jahrhunderts. Zuerst erwähnt findet es sich im Lorscher Codex 761 in der Form „Heisinisheim“ (= Heim/Dorf des Hesso). Die 1220 bezeugte Schreibweise „Hessenheim“ bildete die Stammform für den heutigen, mundartlich verkürzten Namen, der erstmals 1401 nachgewiesen ist.
Heßheim, ein Ort im Wormsgau, war ursprünglich Teil des fränkischen Stammesherzogtums, später des deutschen Königslandes. Wahrscheinlich im 12. Jh. kam das bis dahin wohl reichsunmittelbare Dorf an die Grafschaft Leiningen. 1444 verpfändete Graf Hesso von Leiningen Heßheim an die Kurpfalz, in deren Besitz das Dorf nach dem Tode Hessos 1467 überging. Als kurpfälzischer Ort unterstand Heßheim zunächst dem Amt Dirmstein, ab 1706 dem Unteramt Freinsheim im Oberamt Alzey. Die Herrschaft der Kurpfalz währte bis 1797, als die seit 1792 von französischen Truppen besetzten linksrheinischen Gebiete Frankreich angeschlossen wurden. Nach dem Abzug der Franzosen Ende 1813 und einer kurzen Zeitspanne bayerisch-österreichischer Verwaltung wurde Speyer 1816 Regierungssitz des „Bayerischen Rheinkreises“, der 1838 in „Pfalz“ umbenannt wurde. 1817 gelangte Heßheim, nunmehr politisch selbständig, zum damals gebildeten Bezirksamt Frankenthal, das bis zur Schaffung des Landes Rheinland-Pfalz 1946 Bestand hatte. 1948 wurde Heßheim dem neu errichteten Landkreis Frankenthal eingefügt, dessen östlicher Teil, u. a. auch Heßheim, 1969 dem Landkreis Ludwigshafen angeschlossen wurde. 1972 schließen sich die Gemeinden Beindersheim, Großniedesheim, Kleinniedesheim, Heßheim und Heuchelheim zur Verbandsgemeinde Heßheim zusammen, um die Verwaltung zu vereinfachen.
Heßheim entstand als Einstraßendorf entlang der südlichen Hauptstraße und der kurzen Kirchenstraße, die vormals als stichgassenartiger Zugang zur kath. Pfarrkirche diente. Einige Gebäude aus dem Ortskern stammen in ihrer heutigen Substanz zum Teil aus dem 12. bzw. 16. Jahrhundert. Dazu zählen die kath. Pfarrkirche, kath. Pfarrhaus, Rathaus oder der Leininger Herrenhof (Hauptstraße 53). Zu den mittelalterlichen Bauten sind wohl bis zum 17. Jahrhundert nur wenige weitere Ansiedlungen hinzugekommen. Erst mit dem von den Kurfürsten geförderten Wiederaufbau nach dem Pfälzischen Erbfolgekrieg (1688-1697) setzte ein stärkerer Bevölkerungsanstieg ein, der sich in der relativ friedlichen und wirtschaftlich florierenden zweiten Hälfte des 18. Jh., in der Regierungszeit Kurfürst Carl Theodors (1742-1799), fortsetzte. Aus diesen Jahren sind erstmals knapp 90 Häuser überliefert, also knapp 250 bis 300 Einwohner. Mit dem Anschluß an die Französische Republik 1797 erfolgte in Heßheim, wie in fast allen Gemeinden des Landkreises, eine rapide Zunahme der Bevölkerung. Sie geht zurück auf einen bis in die ersten Jahrzehnte des 19. Jh. anhaltenden Strom von Zuwanderern, meist Kleinbauern, Kaufleute, Handwerker etc., die in der als fruchtbar gerühmten Rheinniederung eine neue Heimat suchten. Charakteristisch sind die Bauten kleiner Dimension der Zuwanderer dieser Zeit, im Gegensatz zu den reichen Gehöften an der Hauptstraße.
Die bäuerlichen Betriebe waren vornehmlich auf Feld und Fruchtanbau hin ausgerichtet unter Hintenansetzung der Viehhaltung.
Im frühen 20. Jahrhundert trat in Heßheim erstmals ein Strukturwandel in Erscheinung, der bis in die Gegenwart die weitere Entwicklung der Gemeinde bestimmte: Arbeiter und Angestellten in den nahen Industriezentren Frankenthal, Ludwigshafen und Mannheim ließen sich in Heßheim nieder, wobei sie sowohl die Nähe zum Arbeitsplatz schätzten, als auch die ruhige, ländliche Gegend mit seinem guten Naherholungswert.